Geskiedenis van Bewegingsversteurings: Diermodelle vir die bestudering van Parkinson se siekte

Soos ons weet, het navorsing oor Parkinson se siekte vir meer as 'n halfeeu op diermodelle staatgemaak. Ons weet egter dat geen enkele model die menslike siekte ten volle vasvang nie. En vandag gaan ons terugkyk na hoe hierdie modelle ontstaan ​​het, wat hulle ons geleer het, wat hulle ons nie geleer het nie, en waarheen die veld op pad is.

En hiervoor het ek die plesier om Dr. Franziska Richter-Assêncio van die Veeartsenykundige Universiteit in Hannover, Duitsland, en sy is die hoof van die Departement Farmakologie en Toksikologie, en ook Dr. [00:01:00] Jeff Kordower, die stigtersdirekteur van die ASU Banner Center aan die Arizona State University in die VSA, te hê.

Dankie aan julle twee dat julle by my aangesluit het. Ek is baie bly om sulke leiers op die gebied van Parkinson se siekte-navorsing en kundiges in diermodelle te hê, so dit gaan baie insiggewend wees vir ons gehoor. En ek wil begin met 'n baie basiese vraag. So hoekom het ons diermodelle nodig?

Dit is wat ons wil weet. En as ons kon terugreis na 'n paar dekades gelede, wat het navorsers geweet, en hoekom is diermodelle as belangrik beskou vir die studie van Parkinson's? So Jeff, miskien kan jy eerste gaan.

Prof. Jeffrey Kordower: Daar is dus 'n aantal redes waarom ons diermodelle benodig. Eerstens, as ons nuwe terapieë gaan ontwikkel, moet ons seker maak dat hulle veilig en effektief is en goed verdra word, en dat ons daardie studies in diermodelle kan doen. Wat ons aanvanklik gedink het, was dat Parkinson se siekte net 'n dopamiensiekte was, 'n nigrostriatale degenerasiesiekte.

En so [00:02:00] was die modelle wat ontwikkel is, 6-hidroksiedopamienletsels in knaagdiere. En uiteindelik, na die ontdekking van MPTP in nie-menslike primate, het MPTP die model geword. Maar met hierdie modelle weet ons nou dat Parkinson se siekte, per reël, 'n ko-patologiese siekte is. Daar is baie dinge wat verkeerd is in die breine van pasiënte met Parkinson se siekte.

Ons moet dus ons modelleringstelsels verander om beter na te boots wat werklik by pasiënte met Parkinson se siekte gebeur. Een van die eerste groot stappe in daardie rigting was die werk wat Patrik Brundin en ek gedoen het met die ontdekking dat alfa-sinukleïenpatologie voorkom in oorplantings by pasiënte met Parkinson se siekte.

En dit het daartoe gelei dat Virginia Lee en haar kollegas gedemonstreer het dat voorafgevormde fibrille van sinucleïen die sinucleinopatie wat in die meeste, [00:03:00] maar nie alle PD-pasiënte gesien word, dramaties m-gemodelleer het. Nou weet ons ook dat tau 'n groot rol speel in die patologie van Parkinson se siekte, en daarom ontwikkel ons ko-patologiemodelle watter diere sinucleïen, tau en amiloïed sal hê, want dit is die drie grootste ko-patologieë.

En ons weet dat wanneer jy die ko-patologieë doen, dit die patologie versterk en die kliniese aspekte in hierdie diere versterk en hulle is meer ernstig. En so is dit die meer onlangse ontwikkelings wat vorentoe gaan.

Prof. Tiago Outeiro: Dankie, Jeff. Jy het reeds 'n wonderlike oorsig gegee van waar ons vandaan kom en waarheen ons op pad is. Maar Franziska, miskien kan jy 'n bietjie stap vir stap ingaan op wat ons verwag dat m-modelle eintlik sal modelleer. Ons kan verwag dat hulle patologie sal modelleer soos Jeff oor gepraat het, maar daar is ander aspekte van Parkinson's wat ons ook graag wil modelleer.

Kan jy bietjie hieroor uitbrei? 

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ja. So, Jeff het reeds [00:04:00] 'n baie goeie opsomming gedoen, reg? Van al die verskillende modelle, en ek dink wat duidelik geword het, is dat sommige modelle baie belangrik was om die simptome te herhaal. So ons noem dit tekens in die modelle eintlik, maar ook patologie. En toe het ons verder gegaan na meganisme. En wat jy met 'n model kan doen, jy kan dink aan geldigheid.

So wat ons doen, ons dink aan konstrukgeldigheid, gesigsgeldigheid en voorspellingsgeldigheid. Konstrukgeldigheid beteken dus dat die model so na as moontlik aan die werklike etiologie van die siekte moet wees. So as ek 'n toksien gebruik wat nooit die brein van 'n mens sal binnedring nie, dan is dit nie 'n goeie konstrukgeldigheid nie.

As die toksien egter die dopaminerge neurone vernietig, lewer dit in hierdie opsig tot 'n mate die konstrukgeldigheid, en wat dit sal lewer, is 'n verandering van simptome, tekens. Dit sal die tekens van parkinsonisme lewer, en dit is 'n goeie gesigsgeldigheid. Dus sou gesigsgeldigheid die tekens, die simptome in die model wees.

En [00:05:00] beide die konstruk en die gesigsgeldigheid is eintlik belangrik om medisyne te ontwikkel, want 'n middel sal iets in die konstrukgeldigheid teiken. Dit sal hopelik die neurone help om te oorleef, of dit sal dopamien vervang, en dit sal dan verander en die simptome maak, ten minste die simptome verbeter, die tekens in die model.

En ideaal gesproke het ons dan voorspellingsgeldigheid. En mens moet sê dat vir daardie simptomatiese terapieë wat in die 1970's ontwikkel is en met die kennis van die 1960's, soos die levodopa, wat steeds die goue standaard is, het ons daardie modelle gebruik wat deur toksiene geïnduseer is en 'n goeie siggeldigheid gehad het, en hulle het 'n baie goeie voorspellingsgeldigheid gehad vir dopamienvervangingsterapie en ook vir levodopa-geïnduseerde diskinesie.

Maar nou, soos jy reeds van Jeff gehoor het, beweeg ons ver verder as dit, en ons beweeg baie meer na meganismes en proteïene en die samevoeging van ko-patologieë en al daardie dinge. En vir daardie modelle is dit nie die regte modelle om daarvoor te gebruik nie. Ons moet [00:06:00] na die modelstel gaan, presies daardie konstrukgeldigheid modelleer, en dan hopelik sal hulle op 'n stadium voorspellende geldigheid hê om terapie te ontwikkel wat siektemodifiserend is.

Maak die siekte se vordering stadiger, byvoorbeeld.

Prof. Tiago Outeiro: Ja. Dankie. Ons het reeds baie gehoor oor die verskillende tipes modelle, die toksien-gebaseerde modelle, oor sommige geneties-gebaseerde modelle, en sommige patologie-verspreidingsgebaseerde modelle wat Jeff ook ontwikkel en genoem het.

Ons het baie modelle. Ons het ook 'n breë gehoor van ons podsending, met baie van ons luisteraars wat ook wetenskaplikes is en modelle in hul eie navorsing gebruik. Dit is dus baie verwarrend as jy aan modelle van Parkinson dink, want daar is letterlik honderde modelle waaruit 'n mens kan kies om te gebruik.

Daar is nie net soogdiermodelle nie, maar dit is die modelle wat ons vandag hier behandel, maar ons kan ook praat oor vliegmodelle, of wurmmodelle. Maar vandag fokus ons op die soogdiermodelle op muise, rotte en nie-menslike primate. [00:07:00] So selfs as ons net aan hierdie diere dink, is daar nogal baie. So hoe moet ons dink oor wat die beste model is? Watter model moet die veld gebruik? Bestaan ​​so iets selfs? Moet die veld een model gebruik, of moet die veld verskeie modelle gebruik? 

Prof. Jeffrey Kordower: So veelvuldige modelle is altyd beter. Maar ek dink jy moet definieer watter vraag jy vra. Deur die toksien-gebaseerde modelle te gebruik, kon ons levodopas ontwikkel, soos dr. Richter sê die goue standaard is, en ook diep breinstimulasie. Maar hulle gaan slegs die kardinale motoriese simptome beïnvloed.

Maar jy moet definieer waarna jy werklik op soek is. Nou, die twee dinge wat mense in verpleeginrigtings kry, is demensie en val, en dit is nie nigrostriatale funksie nie. So jy moet na ander tipes modelle gaan, en ek voel regtig baie positief oor die ko-patologiemodelle, want dit bring tau en amiloïed in werking. Die ander een is val. So balansprobleme kry mense in verpleeginrigtings omdat hulle [00:08:00] val, hulle breek hul heup, hulle word nooit beter nie, soos hulle was voor die val. So eerstens wil jy definieer watter vraag jy wil vra. As jy kognisie wil ondersoek, die 6-hidroksiedopamien, MPTP, is nie relevant nie, so ek sou dit nie eers oorweeg nie.

Maar so ek sal in 'n ander rigting moet gaan. Die ander ding wat ek net wil uitwys, dit beteken nie dat toksienmodelle geen nut het nie, want die probleme met hierdie ander modelle is dat hulle nie letsels van 'n omvang skep wat so groot is soos die toksienmodelle nie. Jy kan dus nie diskinesieë uitlok deur alfa-sinukleïen voorafgevormde fibrille of ander tipes sinukleïenaflewering te gebruik nie. So nou doen ons studies wat diskinesieë in ape uitskakel met 'n geenterapie vir Cav1.3. Sou dit nie kon doen as ek net sinukleïenmodelle gebruik het nie. So jy wil eerstens bewus wees van wat die patologie eintlik by pasiënte is en bewus wees van watter modelle die [00:09:00] simptome aanspreek waarna jy regtig soek. 

Prof. Tiago Outeiro: Dankie. En Franziska wat nou fokus op genetiese modelle, wat u breedvoerig gebruik het, en die sinucleïen-transgeniese modelle, kan u vir ons 'n kort oorsig gee van wanneer hierdie veld begin het en waar ons tans is, en watter modelle 'n mens moet oorweeg?

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ja, eintlik kan mens sê dit het begin met die ontdekking, reg? Van die rol van alfa-sinukleïen, wat in 1997 was. En sedertdien was daar baie hoop. As ek alfa-sinukleïen in 'n knaagdier, in 'n muis verander, sal ek die perfekte model kry en ek kan dit gebruik. En dit was aanvanklik ietwat teleurstellend, want net soos Jeffrey Kordower so pas gesê het, is dit 'n probleem.

Hulle verloor nie die neurone tot daardie mate waaraan ons gewoond was van die toksienmodelle nie. Maar dit was aan die begin verwag, reg? So het navorsers alfa-sinukleïen, gemuteerde alfa-sinukleïen, begin oorekspresseer en hulle het nie veel verlies van dopaminerge neurone gekry nie. Baie modelle is terug in die laai gesit.

En destyds in 2007 toe ek by die [00:10:00] laboratorium vir Marie-Françoise Chesselet aangesluit het, en daar was ook Sheila Fleming, het hulle gewerk met 'n model wat alfa-sinukleïen ooruitdruk. En hierdie muise neem tot 14 maande oud voordat hulle die verlies van dopamien het. En baie navorsers sou hulle terug in die laai gesit het, maar hulle het nie, en ons het nie, en ons het aangehou karakteriseer, en ons het die samevoeging van alfa-sinukleïen gevind, die stadige progressie, die inflammasie, die nie-motoriese, motoriese simptome.

En ons het verder beweeg en na prodromale stadiums gekyk. So eintlik het die veld regtig verander. Maar toe het ons ook besef dat ons steeds modelle nodig het waar ons 'n selverlies het. So mense het verdere modelle ontwikkel soos modelle wat die mutasie gehad het.

Toe het die veld na die voorafgevormde fibrille verskuif, wat gekoppel was aan die ontdekking of aan die konsep dat alfa-sinukleïen 'n prionagtige proteïen is en dit kan versprei, die patologie kan versprei.

So dit het die veld werklik weer getransformeer. Maar elkeen van hierdie modelle beantwoord 'n spesifieke vraag. Soos die voorvorm [00:11:00] fibrilmodel is natuurlik 'n kunsmatige model, reg? Want dit gebeur nie met 'n pasiënt dat iemand dit in die brein inspuit nie, maar dit repliseer 'n baie spesifieke patologie. Dit lei wel in sommige modelle tot inflammasie, maar dit is nie 'n sterk inflammasie nie.

Dikwels sê mense dat hulle ook nie baie neurodegenerasie met hierdie model kry nie. Dit beteken nie dat jy dit moet ignoreer nie, want dit repliseer steeds op 'n patologie, en jy kan dit gebruik om medisyne te toets of nuwe medisyne te ontwikkel wat inmeng met sinucleïen-aggregasie en -verspreiding. Dus het elke model sy rol daarin.

Dieselfde geld vir die AAV-modelle. Hulle is nogal ernstig. Jy oorekspresseer alfa-sinukleïen deur 'n AAV in die substantia nigra in te spuit, maar daar kry jy selverlies, en jy kry baie inflammasie. Jy kry ontwrigting van die bloed-breinversperring. Dus, vir sekere doeleindes, kan jy steeds besluit om hierdie model te gebruik. Dus, vir my is die beste model eintlik 'n model wat goed gekarakteriseer is, en die navorser wat hierdie model gebruik [00:12:00] weet baie daaroor, het dit gekarakteriseer, verstaan ​​hoe patologie gekoppel is aan die wetenskap, en wat dit kan voorspel met betrekking tot terapie. Dit is dus eintlik 'n instrument, en dit gaan oor hoe jy daardie instrument hanteer en die kennis wat jy het om daardie instrument te hanteer.

Prof. Jeffrey Kordower: Die een ding, as ek net vinnig kan inspring, is 'n model wat mense nie genoeg gebruik nie. En Parkinson se siekte is 'n ouderdomsverwante, neurodegeneratiewe siekte, en ons gebruik nie genoeg bejaarde diere nie. Ek gebruik hulle in nie-menslike primate, en hulle het natuurlik voorkomende amiloïed. So ek het, jy weet, watter dinge ek ook al mag manipuleer, hulle het steeds ten minste 'n gedeeltelike ko-patologie wat ek relevant vind, simptome en patologie van bejaarde Parkinson-pasiënte.

Prof. Tiago Outeiro: Ja. Dankie, Jeff. Dit bring my by een belangrike punt, naamlik dat knaagdiermodelle natuurlik baie voordele het, want hulle is baie makliker om in 'n dierefasiliteit aan te hou. Hulle neem nie soveel spasie op nie, maar daar is steeds unieke waarde aan [00:13:00] nie-menslike primaatmodelle. En in 'n tyd wanneer ons soveel mense hoor wat die gebruik van diere as navorsingsmodelle bevraagteken, kan ons steeds die gebruik van diere soos nie-menslike primate vir hierdie soort navorsing regverdig? Het ons hulle nodig, of is ons op 'n stadium waar ons hulle kan vervang?

Prof. Jeffrey Kordower: Wel, dankie dat u my die volgende uur gee om daardie vraag te beantwoord. Ek dink baie belangrik, ons benodig nie-menslike primate. Ek dink hulle is, eerstens, hul breine is groter, veral wanneer jy terapeutiese middels doen. Jy kan baie - 'n beter lesing kry, met primate as muise wat nie 'n prefrontale korteks het nie, en daarom is dit moeilik om kognisie in muise te doen. As jy kognisie wil doen, dink ek nie-menslike primate is i-belangrik. John Marsden en ek het 'n tauopatiemodel in ape ontwikkel wat ek dink die beste tauopatiemodel is wat bestaan, en so kan ons die ko-patologieë kry om beide patogenese en terapeutiese middels te assesseer. Dus dink ek selfs met die [00:14:00] koste, selfs met die ander dinge wat jy genoem het, Tiago, dink ek dit is van kritieke belang dat ons nie-menslike primate as 'n toegangspoort tot kliniese proewe met pasiënte gebruik.

Prof. Tiago Outeiro: Ja. Dankie. Ek wil regtig baie duidelik wees met hierdie boodskap, want daar is die neiging om te dink dat ons so 'n komplekse siekte kan modelleer deur ander tipes modelle te gebruik, wat ons almal aanvaar dat dit baie nuttig is vir ander tipes studies, maar daar is vrae wat met behulp van hierdie tipe modelle aangespreek moet word.

En so is dit 'n duidelike boodskap wat ons moet oordra. En Franziska, ek wou ook nog 'n sensitiewe onderwerp in die veld aanraak, naamlik, o, miskien is ons almal verkeerd en patologie, sinucleïenpatologie, of proteïenpatologie is nie die regte manier nie. Miskien moet ons die verlies aan funksie, die proteïenopenie, oorweeg.

Maar ons het baie bewyse uit hierdie modelle wat die idee ondersteun dat daar iets verkeerd is, verwant aan die ophoping van hierdie proteïene. Kan jy vir ons 'n bietjie [00:15:00] insig gee oor wat ons uit hierdie diermodelle geleer het wat hierdie idee ondersteun dat die veld dalk nie heeltemal mal is nie? Ons ken nie die waarheid nie.

Ons weet nie wat siekte veroorsaak nie, maar daar is baie bewyse wat die idee ondersteun dat proteïenpatologie waarskynlik ietwat belangrik is.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ja. So as 'n wetenskaplike weet mens dat dit nooit swart of wit is nie, reg? Ek dink dit is eintlik albei op 'n manier waar. Ons het die diermodelle wanneer ons alfa-sinukleïen oorekspresseer, net soos 'n verdriedubbeling van alfa-sinukleïen Parkinson se siekte kan veroorsaak, reg? Of 'n mutasie alfa-sinukleïen kan familiale Parkinson se siekte veroorsaak.

Ons kan dit in die modelle doen, en ons kan baie van die patologie in die wetenskap herhaal. Dit beteken egter nie dat daar nie 'n verlies is aan die fisiologiese funksie van die proteïen wat eintlik bestaan ​​nie, en ons kan selfs bewyse daarvoor in die model sien. Dit is 'n kombinasie. Jy het 'n mate van verlies wat relevant is, miskien [00:16:00] vir sekere simptome, wat ook relevant is, miskien in sekere siektestadiums, maar jy het beslis die aggregasie.

En een ding wat ek nie sou postuleer net gebaseer op die feit dat jy dalk 'n bietjie van 'n verlies het nie, reg? Ek sou nie meer alfa-sinukleïen in 'n brein sit as 'n terapie nie. Daar is ek regtig duidelik, want elke keer as ons alfa-sinukleïen verhoog in enige soort omstandighede, selmodel of wat ook al, is dit nie 'n goeie ding nie.

Dit is altyd so as jy meer van daardie proteïen het, en dit geld ook vir ander amiloïedproteïene, dit neem toe, en dit aggregeer tot 'n mate. En ons postuleer eintlik ook dat dit ook 'n fisiologiese funksie van alfa-sinukleïen is. Dit is nie 'n, soos 'n evolusiefout nie. Dit doen dit miskien om sommige infeksies te voorkom.

So neuro-infeksie is 'n groot navorsingslyn in my laboratorium waar ons wys dat alfa-sinukleïen in sy uitdrukking toeneem as jy sekere virusinfeksies het. En dan hou dit daarvan om te aggregeer. Dit bou soos versperrings [00:17:00] basies vir daardie virusse om hul patologie te betree of te doen. So dit is fisiologies, maar as jy dit van buite af ongereguleerd byvoeg, sal dit - vir my, net patologie, ko-patologie, verhoog. So daar is ek eintlik redelik duidelik. 

Prof. Jeffrey Kordower: Ek dink dit was 'n perfekte antwoord, vanuit 'n verskeidenheid perspektiewe. Wat ek graag wil byvoeg, is as ons hierdie ko-patologieë het en ons hierdie verspreidende proteïene het, wat gaan ons dan vanuit 'n terapeutiese perspektief aanval? Maak dit sin om te probeer om alfa-sinukleïen te verminder wanneer jy steeds tau en amiloïed en TDP-43 het?

So wat my laboratorium doen, is om areas te ondersoek waar jy 'n nidus van al die patologieë het. Lisosomale funksie, wat alle verkeerd gevoude proteïene sal skoonmaak. Inflammasie vind plaas in alle neurodegeneratiewe siektes en is betrokke by alle proteïenopatieë. So ons bestudeer irisin, wat 'n proteïen is wat ons weet, uh, sinucleïen, tau en [00:18:00] amiloïed sal verminder. En ons doen dit nou in 'n nie-menslike primaat wat pas befondsing gekry het om dit te doen. Ons is baie opgewonde hieroor. Maar ek dink die besluit om 'n terapeutiese middel te volg, moet die werklike patologie in die breine van Parkinson-pasiënte verstaan. Honderde miljoene dollars is bestee om alfa-sinucleïen te verlaag, en selfs al is jy suksesvol, is die kanse op robuuste kliniese voordeel klein.

Neem byvoorbeeld die Alzheimer-ruimte, waar jy hierdie immunologie het, hierdie teenliggaampies wat amiloïed kan skoonmaak. Uh, w- word onomwonde op PET getoon, maar die vlak van funksionele voordeel is triviaal oor lang tydperke. Dus, om die patologie te verstaan ​​en dit dan terapeuties in geheel aan te spreek, dink ek is regtig baie belangrik vir die toekoms. 

Prof. Tiago Outeiro: Ja, en Jeff uh, Franziska en ek kan met jou 'n onlangse frustrasie deel met 'n projek wat [00:19:00] ook daarop gemik was om na ko-patologieë te kyk en wat nie befondsing gekry het nie. Maar dis 'n onderwerp vir 'n ander storie.

Prof. Jeffrey Kordower: Kom na Arizona.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Raai so. Ons wou sinucleïen, tau en TDP-43 doen, en ons het 'n baie goeie konsortium gehad. Maar ja, Duitsland was nie gereed hiervoor nie, dink ek.

Prof. Tiago Outeiro: Duitsland mis hierdie trein. Hulle laat dit verbygaan, en dis jammer. Maar in elk geval, om ons bespreking te herontdek, wil ek net teruggaan na die etiese aspek van die gebruik van diermodelle, want dit is so belangrik. Ek wil nie ligtelik hierop wees nie. Ek wil elkeen van julle vra om teenoor ons luisteraars te regverdig dat julle bekommerd is oor die dinge wat ons in die laboratorium doen, oor hoe ons die gebruik van diere vir die navorsing wat ons wil doen, kan regverdig.

Prof. Jeffrey Kordower: Wel, eerstens, jy kan niks aan 'n dier doen nie [00:20:00] sonder om te kry wat ons institusionele, IACUC-goedkeuring noem. Hierdie IACUC-komitee bestaan ​​uit veeartse, leke, wetenskaplikes en pasiënte. So, jy sê dan: "Ek gaan X, Y en Z doen." Jy kan slegs X, Y en Z doen. En jy moet alles so menslik as moontlik doen, en dit is wat hierdie komitee doen, en daar is toesig oor hierdie tipe ding. So ek doen baie van my werk met nie-menslike primate. Ek is onder besondere ondersoek, wat goed is vir my. En ons probeer om stres en pyn by elke stap langs die pad te verminder.

Prof. Tiago Outeiro: En Franziska, jy is by 'n veeartsenykundige skool, so jy hanteer hierdie kwessies baie.

Jy kyk nie net na jou navorsing nie, maar ook na navorsing wat deur ander gedoen word met behulp van diermodelle. So wat is jou siening? Natuurlik weet ek jy ondersteun diernavorsing, maar hoe moet ons daarna kyk [00:21:00]?

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ja. So soms kry jy die indruk dat dit 'n nuwe konsep is, maar die 3R-konsep dateer uit 1959, en dit word al 'n geruime tyd geïmplementeer. So verminder, verfyn, vervang. So verminder, gebruik minder diere. Gebruik slegs soveel diere as wat nodig is, belangrik vir jou navorsingsvraag. Verfyn, so gebruik jy byvoorbeeld pynstillers, reg?

So die diere het geen pyn nie. En vervang. So as jy nie 'n dier hoef te gebruik nie, as jy 'n selkultuur of 'n organoïed kan gebruik, doen jy dit. En navorsers het dit gedoen, want niemand gebruik 'n dier of spesifiek ontwikkelde dier as dit nie nodig is nie, reg? En ons doen dit al lank, maar dit het nou meer operasioneel geword en daar is spesifieke wette en komitees soos ons reeds gehoor het.

Maar wat ek graag wil byvoeg, is eintlik 'n goed ontwerpte studie waarin die dier gesond is, afgesien van die presies gedefinieerde siekte en toestand wat jy graag modelleer, reg? So die [00:22:00] dier is gesond afgesien daarvan. Dit bevoordeel beide, soos die dierewelsyn en die wetenskaplike gehalte van jou navorsing.

So in hierdie opsig, dierewelsyn en die wetenskaplike doelwit, is hulle eintlik nou verwant, en dit is reeds iets belangriks om te verstaan. En ook etiese standaarde in die algemeen, hulle is nie in klip gegiet nie, reg? Dit is iets wat ontwikkel met die wetenskap, met die waardes wat jy in 'n samelewing het.

So wat belangrik is, is dat ons moet aanhou kommunikeer oor presies wat ons hier doen, oor hoekom ons die diermodelle gebruik. En ek glo dat pasiëntorganisasies baie belangrik daarvoor kan wees, want hulle kan ons wetenskaplikes help. Ek kan vanuit 'n wetenskaplike perspektief praat, maar die meeste van die werk wat ons doen, lei tot 'n mate tot terapie, reg?

Tot terapie-ontwikkeling, selfs basiese navorsing. En dit sal wonderlik wees as daar selfs meer kommunikasie van pasiëntorganisasies is sodat die gemeenskappe, die samelewing, ons verstaan ​​en ondersteun om hierdie navorsing te doen [00:23:00].

Prof. Jeffrey Kordower: Kan ek iets beklemtoon wat ek gedink het Dr. Richter gesê het wat regtig belangrik is en soms verlore raak? Verminder. En sy het heeltemal korrek gesê, verminder tot die minimum aantal diere wat jy jou vraag kan beantwoord. Jy moet steeds behoorlik kragtig wees. Ek hersien baie artikels waar mense een of twee ape het, en heeltemal onderkragtig is, en hulle sê: "Wel, ons moet die aantal diere verminder."

Dis 'n vermorsing van ape, want jy het nie genoeg om die vraag te beantwoord nie. Ek dink dus wat Dr. Richter gesê het, was ongelooflik belangrik. Verminder tot die vlak waar jy steeds die vraag kan beantwoord, maar verminder so goed as wat jy kan.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ja, en dan sê sommige mense: "Waarom gebruik julle nie organoïede nie? Hulle is soos in die bakkie. Jy het die brein in die bakkie." Maar ja, ons doen dit alles reeds so goed as wat ons kan, reg? Ons het menslike selle. Ons sif hulle. Ons kyk na die genetiese meganismes. Ons doen dit alles. Ons gebruik ook bioinformatika.

Ons het al die gereedskap hier. Niemand hoef [00:24:00] vir ons te sê om dit te doen nie. Ons doen dit. Wanneer jy egter by veroudering kom, wanneer jy na vaskularisasie, volwasse immuuninteraksies, neuroimmunologie wil kyk, dan as jy breinperifere orgaaninteraksies wil hê, as jy gedrag en funksie, komplekse stroombane, kognisie het, het ons reeds daaroor gepraat.

Die bloed-breinversperring as farmakoloog, farmakokinetika, die derm-brein-interaksie, of jy wil 'n nuwe chirurgiese toestel soos diep breinstimulasie toets, jy benodig steeds die intakte organisme. En daarom moet ons steeds studeer. Maar ons streef almal na meer kennis deur alles wat beskikbaar is te vervang, reg?

En dan, miskien ver weg in die toekoms, sal ons 'n ideale model hê wat 'n digitale tweeling van ons pasiënt is en wat gevoer is met al die inligting oor die siekte en biologie om veiligheidskwessies en doeltreffendheid te voorspel. Maar ons is ver daarvan af, want ons het nie die inligting waarmee ons die [00:25:00]-stelsel kan instel nie.

Ons weet nie genoeg oor die siekte en oor biologie nie. Daarom sal ons steeds meer navorsing moet doen, want die pasiënte benodig dringend verbetering in terapie.

Prof. Tiago Outeiro: Uitstekend. Nee, ek stem absoluut saam.

Ek dink dit was baie insiggewend. Ongelukkig kom ons tot 'n einde, so ek wil graag elkeen van julle die geleentheid gee om enigiets by te voeg wat julle dink ons ​​dalk gemis het wat julle dalk wil byvoeg. Jeff. 

Prof. Jeffrey Kordower: Wel, ek wil net hê die leke moet weet dat ons so hard as moontlik, so vinnig as moontlik, werk om mense met Parkinson se siekte en ander neurodegeneratiewe siektes te probeer help. Diermodelle is van kritieke belang vir daardie proses.

Prof. Tiago Outeiro: Franziska

Prof. Franziska Richter Assêncio: Presies. En dat ons alles in ons vermoë doen om data te verminder, te verfyn, te vervang en steeds hoë kwaliteit te hê. Dis wat ek van my kant af wil byvoeg.

Prof. Tiago Outeiro: Wonderlik. [00:26:00] Baie dankie, julle twee, vir julle tyd, vir die insig in so 'n moeilike veld. Julle het vir ons gesê dat ons 'n menigte modelle tot ons beskikking het, wat wissel van toksienmodelle tot genetiese modelle tot virale vektor-gemedieerde modelle tot proteïeninspuiting-gebaseerde modelle.

Ons beweeg na hierdie doelwit om modelle van veelvuldige patologieë te hê wat ons dink baie beter sal wees om voor te stel wat werklik in die bejaarde menslike brein gebeur. Ek dink dus daar is baie om oor hoopvol te wees in die toekoms. En 'n laaste gedagte wat ek wil laat, is dat die gebruik van diermodelle reeds die manier waarop ons Parkinson se siekte vandag behandel, aansienlik beïnvloed en getransformeer het, en dit sal net in die toekoms aanhou help.

En dit wil nie sê dat, soos Franziska gesê het, ons nie selmodelle en organoïede en al hierdie deftige tegnologieë gebruik nie, maar daar is [00:27:00] plek en ruimte vir al hierdie modelle. So baie dankie weereens. Dit was 'n plesier om jou in die podsending te hê.

Prof. Franziska Richter Assêncio,: Dankie, Tiago

Prof. Jeffrey Kordower: Dankie.

Prof. Tiago Outeiro: En dankie aan al ons luisteraars. Ons nooi julle uit om weer by ons aan te sluit vir ons komende podsendings.

Dankie.