ERNA: 'n Nuwer neurofisiologiese biomerker om DBS-programmering te outomatiseer

Sy is 'n neuroloog by die Florey Departement Neurowetenskap aan die Universiteit van Melbourne in Australië en 'n PhD-kandidaat. Welkom, Dr. Nagao. 

Dr. Kanae J. Nagao: Dankie dat julle my genooi het.

Dr. Mitra Afshari: Ons is baie bly om jou te hê en vandag wil ons 'n onlangse artikel bespreek wat jy gepubliseer het met die titel "Outomatisering van Subthalamiese Diep Brain Stimulasie Programmering met Opgewekte Resonante Neurale Aktiwiteit, ERNA in Parkinson se Siekte."

En dit is pas verlede April in die "Movement Disorder"-joernaal gepubliseer, met Wesley [00:01:00] Thevathasan, jou PhD-adviseur, as senior ondersoeker van die werk. So, Dr. Nagao, kan jy net begin deur 'n bietjie agtergrond oor jouself en die werk wat jy onlangs gedoen het, te gee?

Dr. Kanae J. Nagao: Ek is 'n neuroloog wat tans in Melbourne in Australië werk, en ek is tans besig met 'n PhD. En my werk fokus hoofsaaklik op die ondersoek na hoe ons hierdie potensiële nuwe biomerker, ERNA, of opgewekte resonante neurale aktiwiteit kan vertaal, en hopelik probeer om DBS-programmering te verbeter en moontlik as leidraadplasing.

Dr. Mitra Afshari: Dis wonderlik. So Dr. Nagao, daar is baie gepraat in die neuromodulasiewêreld oor beta-ossillasies. Dis die 13 tot 30 hertz-ossillasies. Hulle noem dit ook beta-band plaaslike veldpotensiale, beta-krag. En so is beta-krag 'n neurofisiologiese merker van bradikinesie en onderliggende patologie in Parkinson se siekte.

[00:02:00] En eintlik is beta-krag die basis van ons huidige kommersieel beskikbare geslote-lus DBS-stelsel, waar ons beide intyds kan aanvoel wanneer daar disfunksie is en dan slegs intyds kan stimuleer wanneer daardie disfunksie voorkom. Maar benewens daardie intydse geslote-lus stimulasie, waarmee hierdie neurofisiologiese merkers wat jy bestudeer ons ook kan help, is om die DBS-proses te stroomlyn, soos jy verwys het om programmeerders werklik te help bepaal waar die beste is om pasiënte te stimuleer, aangesien daar regtig baie opsies langs die leiding is. Ten minste in die Verenigde State raak ons ​​net meer gemaklik om leidings met tot 16 kontakte te gebruik wat ook rigting het. En soos jy in die artikel genoem het, is tradisionele klinikus-gebaseerde programmering grootliks heuristies. Sou dit dus nie lekker wees om iets 'n bietjie meer objektief te hê nie?

My eerste vraag aan u, Dr. Nagao, voordat ons werklik dieper delf [00:03:00] in die manuskrip wat u gepubliseer het, is, kan u ons net 'n bietjie meer vertel oor ERNA en watter voordele dit kan bied in vergelyking met beta-krag as 'n neurofisiologiese merker vir neuromodulasie in PD?

Dr. Kanae J. Nagao: Seker. ERNA is dus 'n neurale sein met 'n groot amplitude wat opgewek word deur stimulasie in sekere areas van die brein toe te pas, soos die STN en die GPi. En dit is 'n ossillerende golfvorm, so dit lyk sinusvormig, en as jy 'n uitbarsting toepas en ophou stimuleer, verval dit mettertyd. En daar is verskeie groepe wat na die neurobiologiese meganismes van ERNA kyk.

Maar die begrip is dat dit dalk die betrokkenheid van die netwerke weerspieël wat betrokke kan wees by Parkinson se siekte en ander toestande soos distonie. Dus het ander groepe wat berekeningsmodellering en rotmodelle gebruik, voorgestel dat dit dalk wederkerige aktiwiteit tussen die STN en [00:04:00] GPe weerspieël.

En ander groepe het bevind dat dit dalk meer aktivering van die STN deur die korteks deur die hiperdirekte pad is. En daar was baie belowende werk voorheen wat moontlik toon dat ERNA 'n goeie biomerker vir programmering kan wees. Dus blyk ERNA-amplitude die grootste in die dorsale STN te wees.

En wanneer nie-rigtinggewende leidings gebruik word, was daar studies wat 'n korrelasie getoon het tussen waar ERNA-amplitude die grootste is en dit korreleer goed met waar die klinikus as die optimale programmeringskontak gekies het. Daarbenewens was die kontak waar ERNA-amplitude die grootste was ook dieselfde as die kontak wat die hoogste kliniese voordeel vir 'n pasiënt klinies gehad het. Maar dit was nie prospektiewe studies per se nie. Maar ons weet wel dat ERNA na die dorsolaterale lokaliseer en 'n positiewe korrelasie met beta-krag het. En ek dink waar dit [00:05:00] 'n voordeel bo plaaslike veldpotensiale kan hê, is hoe groot die amplitude is. Dit is dus 'n paar honderd mikrovolt, en dit beteken dat die sein-tot-ruisverhouding baie beter is.

En alhoewel dit byvoorbeeld deur algemene narkose verswak word, is dit as gevolg van sy groot amplitude 'n bietjie meer robuust teenoor sy effekte, so ons kan dit steeds redelik maklik opneem. En wat ons gevind het, is die ruimtelike verspreiding van ERNA oor 'n leiding, sodat hul relatiewe amplitudes by elke elektrode behoue ​​bly onder algemene narkose.

So dit is regtig nuttig. En ek dink die positiewe is dat dit vinnig intraoperatief opgeneem kan word, wat baie belangrik is wanneer ons die impak op die chirurgiese werkvloei wil probeer verminder.

Dr. Mitra Afshari: Absoluut. So wat ek as 'n opsomming hoor, is dat ERNA deur stimulasie opgewek word, en ERNA kan veral relevant wees in slaap-DBS-operasies waar algemene narkose gebruik word, en dit is die tipe operasies wat [00:06:00] pasiënte verkies, reg? Logies. en ek dink jy het hierna verwys in jou verduideliking, dat jou groep in 2022 werk gepubliseer het waar jy beide beta-ossillasies en ERNA intraoperatief aangeteken het, en jy het gekyk na watter van die drie, beta teenoor ERNA teenoor anatomie, die kontakte wat uiteindelik vir chroniese stimulasie gekies word, die beste sou voorspel in 47 pasiënte met STN DBS met PD.

En soos u genoem het, was hierdie spesifieke studie 'n retrospektiewe studie. En van daardie drie het u gevind dat ERNA 80% was, anatomie 67% en beta 50%. Dit lyk dus asof hierdie vroeëre bevinding u volgende stappe en die studie wat ons vandag bespreek, aangevuur het.

Dr. Kanae J. Nagao: Ja, dit is korrek. En hoewel daardie studie in 'n nie-rigtinggewende leidingkohort was, en nou as [00:07:00] het ons hierdie wonderlike rigtinggewende leidings wat veelvuldige onafhanklike stroombeheer het. Ons het dus hierdie vermoë om stroom te fraksioneer met 'n baie meer ruimtelike resolusie. En ek dink dit is waar ERNA 'n rol speel as gevolg van sy groot amplitude, ons kan moontlik daardie ruimtelike resolusie verskaf van hoe om stroom te fraksioneer. Dit sou baie makliker wees as met plaaslike veldpotensiale waar hulle baie klein is. En so ek dink die punt is dat ons nie probeer sê dat ERNA beter is of plaaslike veldpotensiale gaan vervang nie. Ons probeer kyk na die byvoeging van 'n instrument vir DBS-programmering wat moontlik nuttig kan wees in 'n ander aspek, veral om die doeltreffendheid van daardie aanvanklike DBS-programmeringsperiode te verbeter, wat regtig nogal moeilik is vir pasiënte.

Dr. Mitra Afshari: Absoluut. Dit help regtig om dinge in perspektief te plaas. So in hierdie studie wat ons vandag bespreek, Dr. Nagao, was die doelwit om eers te sien of jy intraoperatiewe ERNA kon gebruik om 'n programmeringskonfigurasie [00:08:00] vir STN DBS te genereer, en dan tweedens, om te sien hoe daardie konfigurasie vergelyk met tradisionele kliniese programmering gebaseer op--wat kundiges in die kliniek doen en beeldgeleide programmering.

En so gaan ek net opsom wat ek verstaan ​​as die metodes van jou studie, en natuurlik, korrigeer my as ek verkeerd is of as daar 'n detail is wat ek gemis het. Die studie is dus uitgevoer op 12 STN DBS PD-pasiënte. Dit is pasiënte wat gewerf is by drie sentrums in Melbourne.

Al die pasiënte is deur dieselfde neurochirurg ingeplant. Die operasies is uitgevoer onder 'n standaard werkvloei van stereotaktiese raamgebaseerde en MER-geleide chirurgie. Sommige operasies is onder algemene narkose uitgevoer, sommige is wakker uitgevoer. Die agt-kontak Boston Scientific Cartesia-leidings is gebruik waar die twee middelste vlakke gesegmenteerde leidings is en die stelsel op veelvuldige [00:09:00] onafhanklike stroombeheer werk, dit is MICC, wat die fraksionering waarvan jy gepraat het, moontlik maak.

Die dorsolaterale STN is geteiken, en toe jy sistematies geanaliseer het of die leidings goed geplaas was deur hoofsaaklik te kyk hoe ver hulle van die individuele soet kolle was, was hulle goed geplaas binne een punt twee millimeter van die beraamde soet kolle. Die beeldbegeleide programmering is gedoen via Guide XT, wat BrainLab gebruik, en jy het gekyk na programmeringsuitkomste van drie verskillende programmeringsparadigmas van een kant, die mees geaffekteerde hemiliggaam, ongeveer vier tot ses maande na DBS-inplanting.

Is dit alles reg?

Dr. Kanae J. Nagao: Dis alles korrek, ja. En ek dink die sleutel is dat hierdie pasiënte, soos u gesê het, goed geplaas was. Dus nie net anatomies nie, maar toe ons na hul vier maande postoperatiewe uitkoms gekyk het, het hul af-medikasie op stimulasie tellings [00:10:00] amper ooreengestem met hul preoperatiewe op-medikasie telling. So hulle het goed gevaar.

So daar is dit om in ag te neem

Dr. Mitra Afshari: Dis 'n goeie punt. Ek weet dus wat die resultate is met betrekking tot die motoriese uitkomste wat die drie verskillende groepe vergelyk. Maar ek sal graag wil hoor, en ek dink ons ​​gehoor sal graag die resultate van die studie in u eie woorde as die hoofnavorser wil hoor.

Dr. Kanae J. Nagao: Seker. So wat ons gedoen het, was dat hierdie pasiënte volgens die standaard van sorg deur die klinikus geprogrammeer is. Ons het dus hul geoptimaliseerde klinikusprogram gehad om mee te vergelyk, en soos u gesê het, die GuideXT-gegenereerde of GuideXT-begeleide program gehad om mee te vergelyk. Maar hierdie mense het vier tot ses maande na die operasie 'n akute assessering ondergaan.

So op een dag het hulle hierdie drie programme vergelyk, so dit was 'n taamlik moeilike vier tot vyf uur lange sessie. Hulle het 'n stimulasie-uitwas gehad. Hul programme is toe in 'n gebalanseerde [00:11:00] volgorde toegepas met 'n uitwas tussenin, om enige verwarring van volgorde-effekte te verminder. En waarin ons belanggestel het, was om hul DBS MDS-UPDRS III hemi-liggaamtellings vir elke program te vergelyk met hul OFF-stimulasietellings op daardie dag, en toe ook na daardie persentasie verbetering te kyk. En baie aangenaam, ons het gevind dat al drie programme eerstens beter presteer het op stimulasie in vergelyking met OFF-stimulasie, wat altyd gerusstellend is. Maar dat die ERNA-program op stimulasietellings soortgelyk was aan klinikus en beeldvorming, en daardie persentasie verbetering wat ongeveer ses-en-sewentig persent was, was vergelykbaar met die klinikusprogram, wat nege-en-sestig persent was, en beeldvorming, wat twee-en-tagtig persent was.

En ons wou ook rekening hou met die moontlike verskil van hul preoperatiewe levodopa-respons, want dit is belangrik. En so het ons 'n motorresponsverhouding bereken, wat basies daardie persentasie MDS-UPDRS [00:12:00] III verbetering vergelyk met hul preoperatiewe levodopa-respons. Dit beteken dat as hulle 'n verhouding van een of hoër gehad het, hulle basies daardie levodopa-respons ooreengestem het of dit oortref het, wat 'n goeie uitkoms beteken. En weereens het ons gevind dat ERNA goed presteer het, so hul motorresponsverhouding was een, en hulle het nie verskil van die i-beeldgids, wat een punt een was, en die klinikus, wat punt nege was nie. Belangrik is dat ons wou seker maak dat dit 'n verdraagsame program was, en hul newe-effekdrempels was weereens baie soortgelyk. En hul terapeutiese plato's was ook soortgelyk. Nou, daardie terapeutiese plato is 'n bietjie anders as wat sommige mense as 'n terapeutiese drempel sou verstaan. Dus is 'n terapeutiese drempel dikwels die minimum stroom waar mense 'n beduidende kliniese voordeel begin kry. Maar hierdie terapeutiese drempel is meer die huidige waar die pasiënt hul nadir of hul beste MDS-UPDRS III-telling gehad het en stabiel was by daardie telling.

So die syfers lyk wel 'n bietjie hoër as wat jy sou verwag vir 'n tipiese [00:13:00] terapeutiese drempel. Maar die punt is dat dit baie soortgelyk was.

Dr. Mitra Afshari: En so, in opsomming, het u gevind dat ERNA 'n goeie voorspellende paradigma vir programmering is.

Dr. Kanae J. Nagao: Ja. Ons wou dan ook vergelyk, is daar 'n sistematiese verskil in waar ons programmeer met behulp van ERNA in vergelyking met die klinikus en die beeldvorming? En so het ons elk van hierdie programme voorgestel as 'n geweegde middelpunt van waar die stroom gefraksioneer is.

En interessant genoeg, ons het gevind dat die ERNA-program ongeveer een millimeter meer ventraal as die beeldbegeleide program en ongeveer 0.8 millimeter meer ventraal as die klinikusbegeleide program stimuleer.

Dr. Mitra Afshari: Ek het dit gelees en ek was baie nuuskierig daaroor. So die ERNA was gemiddeld omtrent een millimeter ventraal en omtrent 0.3 millimeter posterior. Is dit korrek? Die kliniese programmeringsparadigma.

Dr. Kanae J. Nagao: Ja, jammer. Ek het voorheen [00:14:00] verkeerd gepraat. Dit was een millimeter meer as die kliniese.

Dr. Mitra Afshari: Geen bekommernisse nie. En jy het dit as 'n gemeenskaplikheid gevind. Dis regtig interessant. So daar mag dalk iets hieraan wees. En wat dink jy daarvan? Wat is jou hipotese daar?

Dr. Kanae J. Nagao: Ek dink dis 'n baie interessante bevinding, dit laat die moontlikheid ontstaan ​​dat ERNA dalk na 'n ander plek lokaliseer as wat ons tradisioneel as die kliniese brandpunt beskou. En is dit as gevolg van die nabyheid aan sekere trajekte of sekere vesels? Dis onduidelik.

Ons het geen DTI-kartering gedoen om dit verder te ondersoek nie, maar dit sou 'n interessante weg wees om te verken. Dit is beslis deur ander groepe geopper. So byvoorbeeld, een het 'n ERNA-brandpunt gedefinieer, en dit was 'n bietjie meer ventraal en nader aan daardie grens tussen die assosiasie en die motoriese subdomeine van die STN.

Dit opper dus 'n interessante punt. Maar ek dink ons ​​is beperk deurdat ons nie heeltemal kan uitsluit dat dit 'n manier is om [00:15:00] ERNA op te neem dat ons hierdie potensiële ventrale vooroordeel gevind het nie. Ons moet dus ondersoek of daar verwarrings van ons opnameprotokol is wat dit moontlik kan opper.

Dr. Mitra Afshari: Verstaan. Dis regtig fassinerend wat jy genoem het oor die moontlike insluiting van DTI. Ek kan dit beslis as 'n volgende stap sien. In die artikel, Dr. Nagao, het jy 'n figuur van 'n voorbeeld van huidige fraksionering met behulp van ERNA vir een van jou deelnemers. En wat ek in hierdie figuur sien, is dat daar 'n beduidende hoeveelheid fraksionering is.

So net om op te som, daar is 22% op een van die kontakte, een van die gesegmenteerde kontakte. 'n Naburige kontak het 8%, en dan net daarbo is daar 52% op 'n kontak en die naburige gesegmenteerde kontak het 18%. Ons het nie 'n tabel van al die finale stimulasie-amplitudes vir die 12 pasiënte in elk van die drie programmeringsparadigmas nie, maar jy noem wel [00:16:00] dat rigtingstimulasie slegs vir een van 12 pasiënte gekies is toe hulle kliniese programmering uitgevoer het, wat beteken dat byna al die kliniese programmeringsinstellings vir die pasiënte omnidireksionele stimulasie verskaf het, teenoor die feit dat nege van daardie pasiënte vir die ERNA-geprogrammeerde instellings rigtinggewend was, en nege van daardie pasiënte vir die beeldgeleide programmeringsinstellings rigtinggewend was.

So dit was eintlik baie interessant vir my. So my vraag sou wees, as daar geen verskil in die motoriese uitkoms van stimulasie tussen hierdie drie programmeringsparadigmas is nie, is dit moontlik dat stimulering teen so 'n hoë resolusie met komplekse fraksionering nie noodwendig belangrik is nie, en wat belangrik is, is dat jy net in 'n mooi dorsolaterale STN stimuleer [00:17:00] en miskien dat hierdie resultate 'n weerspieëling kan wees van baie goed geïmplanteerde afleidings?

Wat dink jy daaroor?

Dr. Kanae J. Nagao: Ek dink dis 'n goeie punt en dit gaan terug na die feit dat ons met ons populasie wel goed geplaasde leidrade gehad het. En hoewel dit wonderlik is vir ons populasie, is dit ook 'n beperking van hoe veralgemeenbaar hierdie resultate kan wees. En oor jou punt oor die rigting en hoe betekenisvol en wat daardie resolusie van rigting is wat belangrik is, ek dink nie dis nog bekend nie.

Sekerlik met -- selfs met die beeldbegeleide nuwe sagteware soos Illumina wat mal fraksionering en kombinasies bied, hoeveel van 'n kliniese verskil maak dit? Ons is steeds nie seker nie. Interessant genoeg, toe ons na ons resultate gekyk het, het die beeldbegeleide sagteware beter gevaar as die kliniese programmering, ten spyte daarvan dat hulle op 'n relatief soortgelyke plek was as waar hulle gestimuleer het.[00:18:00] 

So miskien skep dit die moontlikheid dat omdat die hoofverskil tussen hierdie die rigting was. Dit skep die moontlikheid dat dit steeds betekenisvol is, selfs binne 'n goed geplaasde bevolking. Maar ons het beslis 'n baie klein bevolkingsgrootte. Ons het goed geplaasde voorlopers.

Ons moet ons navorsing uitbrei na groter bevolkings waar daar meer van 'n verrekening is na die ideale stimulasieligging en kyk of die rigting 'n mate van voordeel bied wat ons nie hier sien nie. Maar ek dink die ander beperking is dat ons een hemiliggaam gedoen het en die verbetering in hul ergste geaffekteerde hemiliggaam beoordeel het.

So daar is ook beperkings daarmee.

Dr. Mitra Afshari: En so is daar baie toekomstige studies wat hier gedoen kan word, reg? So jy brei jou kohort uit, doen beide kante, kyk na chroniese stimulasie, reg? En of ERNA moontlik mettertyd verander. Ek kan dus sien dat al daardie [00:19:00] gedoen word. Nog 'n belangrike bevinding waaroor jy vroeër gepraat het, was dat die persentasie verbetering in motoriese UPDRS nie verskil het tussen pasiënte wat geprogrammeer is met behulp van ERNA-konfigurasies nie, of die ERNA in die wakker toestand vasgelê is teenoor of dit onder algemene narkose vasgelê is.

 En so met ander woorde, die ERNA-voorspellings was akkuraat, of hulle nou wakker of aan die slaap vasgelê is. En wat is die implikasies daarvan? Hoe verskil dit dalk met beta-krag, as jy die punte wat jy vroeër in ons bespreking gemaak het, wil herhaal?

Dr. Kanae J. Nagao: Ek dink dit is een van die belangrikste voordele van ERNA, naamlik hoe robuust dit onder algemene narkose is. Verskillende sentrums gebruik verskillende chirurgiese metodes, maar ons wil hê dit moet beskikbaar wees vir 'n wyer bevolking. Ons wil hê goeie uitkomste moet moontlik wees vir die hele DBS-bevolking. Ons wil nie hê dit moet beperk word tot pasiënte wat wakker is nie.

So die feit dat onder algemene narkose wees nie [00:20:00] dit beïnvloed nie, is 'n baie groot potensiële voordeel van ERNA.

Dr. Mitra Afshari: Absoluut. Ek dink dis 'n baie goeie punt, dat die diversiteit van die manier waarop mense deesdae ingeplant word, enorm is. En so kan dit 'n potensiaal wees om ERNA oor verskeie sentrums te gebruik. En dan kan u vir ons verduidelik, Dr. Nagao, en dit sal my laaste vraag wees. Ek weet ek het 'n paar moeilike vrae aan u gestel. Wat is die potensiële praktiese implikasies van die feit dat die ERNA-opname in die operasiekamer slegs 45 sekondes per leiding benodig het? Ek dink u het vroeër genoem dat dit ook 'n goeie praktiese voordeel van ERNA is.

Dr. Kanae J. Nagao: Ja. Dit spreek dus net van hoe ERNA naatloos in die chirurgiese werkvloei geïntegreer kan word. Net om dit te verduidelik, dit word vanaf die DBS-leiding self opgeneem, so dit is nie dat ons nog 'n elektrode hoef by te voeg om dit op te neem nie. Dit het dus 'n minimale impak op chirurgiese risiko en chirurgiese tyd, en [00:21:00] dit kan dan na die operasie geïnterpreteer word.

En soos ons gesê het, is dit nogal objektief deur net na die amplitude van die sein te kyk. Ek dink dus dis nog 'n beduidende voordeel, want nie net moet mens weet hoe goed ERNA as 'n biomerker is nie, maar dit moet prakties wees om klinies nuttig te wees.

Dr. Mitra Afshari: Wonderlik. Ek wil jou bedank, Dr. Nagao. Dit was regtig 'n ryk bespreking. Dit was nogal komplekse onderwerpe. Dis 'n bietjie moeilik om oor 'n podsending oor te dra, maar jy het so 'n goeie werk gedoen om alles af te breek, en ek wil jou bedank vir die werk wat jy en jou groep doen om uiteindelik DBS vir al ons pasiënte te verbeter, en om hierdie prosesse ook vir ons verskaffers te stroomlyn. Ek sien dus regtig uit na al jou toekomstige werk, met jou wonderlike groep. Dankie dat jy die tyd geneem het om vandag saam met ons op hierdie podsending te wees, en totsiens.

Dr. Kanae J. Nagao: Dankie. [00:22:00] [00:23:00]