Veranderde dopamienmetabolisme en reaksie op behandeling met levodopa/karbidopa in MCT8-tekort 

---

In hierdie verslag het ons die onderliggende meganismes van bewegingsversteurings in Allan-Herndon-Dudley-sindroom (AHDS) ondersoek en die terapeutiese doeltreffendheid van levodopa/karbidopa geëvalueer. Ook bekend as monokarboksilaattransporter 8 (MCT8)-tekort, is AHDS 'n ultra-skaars X-gekoppelde enkefalopatie wat veroorsaak word deur patogene variante in die SLC16A2-geen. Variante in hierdie geen benadeel die vervoer van tiroïedhormone (TH's) oor die bloed-breinversperring vanaf vroeë swangerskap. Dit lei tot merkbaar lae TH-vlakke binne die sentrale senuweestelsel en gevolglik veranderde breinontwikkeling oor verskeie sellulêre populasies. 

Klinies, benewens die endokrinologiese manifestasies, veral 'n beeld van perifere tirotoksikose wat tot ernstige metaboliese en kardiale komplikasies kan lei, manifesteer hierdie sindroom met ernstige neurologiese inkorting. Dit sluit in diepgaande ontwikkelingsvertraging en intellektuele gestremdheid, aksiale hipotonie, spastisiteit, gereelde epilepsie en ekstrapiramidale tekens wat nou pas by die definisie van ontwikkelingsparkinsonisme. 

Omdat skildklierhormone noodsaaklik is vir beide die fetale ontwikkeling van die basale ganglia en die postnatale sintese en vervoer van dopamien, het ons gehipotetiseer dat die bewegingsversteurings wat in AHDS gesien word, voortspruit uit dopaminerge stroombaanverswakking. 

Om hierdie hipotese te toets, het ons 'n kohort van tien manlike pasiënte geëvalueer wat met hipokinetiese bewegingsversteurings voorgekom het. Die studie het biogeniese amiene in die pasiënte se serebrospinale vloeistof (CSF) gemeet en hul kliniese reaksie op 'n levodopa/karbidopa-proefneming prospektief en/of retrospektief gemonitor deur middel van kliniese ondersoek, gestandaardiseerde funksionele neuromotoriese skale en video-opnames voor en na die proefneming. 

Die serebrospinale vloeistof (CSF)-analise het die betrokkenheid van die dopaminerge pad bevestig. Vlakke van homovanilliensuur (HVA), 'n primêre dopamienmetaboliet, was patologies laag in drie pasiënte, terwyl sewe uit tien pasiënte HVA-vlakke in die laagste kwartiel van hul onderskeie ouderdomsverwysingsreekse vertoon het. 

Daarna het nege van die pasiënte 'n levodopa/karbidopa-proefneming ondergaan, waartydens dit getitreer is tot 'n teikendosis van 10 mg/kg/dag. Die kliniese reaksie was merkbaar positief. By dosisse van meer as 7 tot 8 mg/kg/dag het sewe van die nege pasiënte duidelike verbeterings in hul parkinsonistiese kenmerke getoon. Trouens, pasiënte het verminderde hipokinesie en bradikinesie getoon, sowel as 'n verbetering in hipomimie, wat meer duidelike gesigsuitdrukkings soos glimlag moontlik gemaak het. Verder het pasiënte verbeterde aandag, sosiale interaksie en reaktiwiteit op omgewingsstimuli getoon. Terwyl die verhoogde spontane motoriese aktiwiteit effens meer prominente aksiedistonie by sommige pasiënte veroorsaak het, het die meerderheid van die respondente algehele verbeterings in hul bruto motoriese funksietellings (GMFM-88) gesien. 

Ten slotte lewer hierdie studie kliniese en biochemiese bewyse dat dopaminerge stroombaanverswakking 'n komponent van AHDS-komplekse patofisiologie is. Die bevindinge beklemtoon dat levodopa/karbidopa 'n effektiewe behandelingsstrategie is vir die verligting van ekstrapiramidale simptome en die verbetering van omgewingsreaktiwiteit in pasiënte wat aan MCT8-tekort ly. 

Lees die vraestel